Metody leczenia przeciwdrobnoustrojowego

Co to jest leczenie przeciwdrobnoustrojowe?

Leczenie przeciwdrobnoustrojowe czyli terapie, których celem jest eliminacja zakażenia bakteryjnego, wirusowego, pasożytniczego lub grzybiczego, obejmuje następujące metody:

1. chemioterapię zakażeń za pomocą leków przeciwdrobnoustrojowych – tradycyjnie dzielonych na chemioterapeutyki i antybiotyki;
2. immunoterapię, która polega na wykorzystaniu własnych mechanizmów obronnych układu odpornościowego; immunoterapia może być przeprowadzona w sposób bierny – poprzez podanie gotowych immunoglobulin – lub czynny, chośby poprzez szczepienie, które polega na stymulowaniu układu odpornościowego do większej aktywności za pomocą antygenów zawartych w szczepionce;
3. inne, rzadziej stosowane metody, na przykład terapię fagową, stosowanie probiotyków, hipertermię, terapię hiperbaryczną, leczenie światłem, itp.

Kiedy zaczęto stosować chemioterapię zakażeń przy użyciu leków przeciwdrobnoustrojowych?

Najistotniejsze znaczenie w leczeniu zakażeń odgrywa współcześnie chemioterapia, której prekursorem był urodzony w Strzelinie na Śląsku Paul Ehrlich. Przyszły noblista zauważył, że wybiórcze barwienie drobnoustrojów przez pigmenty można wykorzystać do celowanego zabijania tych mikroorganizmów. Praktycznym wykorzystaniem tej obserwacji było odkrycie w 1909 roku salwarsanu, pierwszego chemioterapeutyku skutecznego w leczeniu kiły (Paul Ehrlich, Sahashiro Hata i Alfred Bertheim). Nieco później, w 1928 roku odkryto antybiotyki (Aleksander Fleming, Howard Florey i Ernest Chain). W związku z postępem biotechnologii klasyczny podział leków przeciwdrobnoustrojowych na chemioterapeutyki, które były syntetyzowane chemicznie, oraz antybiotyki uzyskiwane z hodowli drobnoustrojów (np. pleśni) zupełnie stracił znaczenie praktyczne.

Na czym polega leczenie przeciwdrobnoustrojowe czyli chemioterapia zakażeń?

Wszystkie współczesne chemioterapeutyki stosowane w leczeniu zakażeń zawdzięczają swoją skuteczność wybiórczemu działaniu toksycznemu – zaburzają metabolizm lub ważne dla życia funkcje drobnoustrojów przy znikomym wpływie na ustrój gospodarza. Leki stosowane w terapii zakażeń cechują się zatem wybiórczą toksycznością – poważnie uszkadzają drobnoustroje, jednocześnie w minimalnym stopniu wpływając na metabolizm człowieka.

W jaki sposób chemioterapeutyki i antybiotyki działają w zakażeniach?

Opracowanie nowych chemioterapeutyków zwykle polega na poszukiwaniu związków chemicznych, zwanych antymetabolitami, które przerywają szlaki metaboliczne drobnoustrojów lub uszkadzają elementy strukturalne, które nie występują w komórkach ludzkich. Są to najczęściej inhibitory enzymów, które posiadają tylko drobnoustroje albo fałszywe substraty, które podlegają procesom przemiany materii swoistym dla drobnoustrojów, nie prowadząc jednakże do powstania biologicznie wartościowych produktów niezbędnych drobnoustrojom do życia. Dobrym przykładem jest odkrycie sulfonamidów przez Gerharda Domagka. Związki te przypominają kwas para-aminobenzoesowy (PABA) – niezbędny dla bakterii prekursor kwasu foliowego. Bakterie są uzależnione od kwasu para-aminobenzoesowego, gdyż nie potrafią pobierać gotowego kwasu foliowego z komórek gospodarza. Z kolei kwas foliowy jest surowcem niezbędnym do syntezy bakteryjnego DNA.

Przykładem różnic w budowie komórek ludzkich i bakteryjnych, które wykorzystano do opracowania antybiotyków, jest ściana komórkowa bakterii, która nie występuje u ludzi i zwierząt. Ściana komórkowa jest niezbędna bakteriom do ochrony przed rozpadem z powodu różnicy ciśnienia osmotycznego między wnętrzem komórki bakteryjnej, a środowiskiem zewnętrznym. Głównym składnikiem ściany komórkowej jest peptydoglikan, wielocukier o złożonej budowie, utworzony z długich łańcuchów polisacharydowych. Długie łańcuchy peptydoglikanu są połączone poprzecznie krótkimi łańcuchami polipeptydowymi, tworząc wytrzymałą sieć. Antybiotyki beta-laktamowe, do których zaliczamy penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy i karbapenemy, blokują wytwarzanie połączeń poprzecznych. Każdy z tych antybiotyków zawiera pierścień beta-laktamowy, który kształtem przypomina miejsce wiązania enzymu odpowiedzialnego za tworzenie poprzecznych połączeń polipeptydowych. Zahamowanie tworzenia połączeń poprzecznych osłabia ścianę komórkową i prowadzi do śmierci bakterii na skutek jej rozpadu.

Antybiotyki glikopeptydowe (wankomycyna i teikoplanina) także zaburzają syntezę bakteryjnej ściany komórkowej, lecz w innym mechanizmie. Z kolei antybiotyki chinolonowe, do których należą kwas nalidyksowy, ofloksacyna i cyprofloksacyna, działają przez blokowanie enzymu zwanego gyrazą DNA, który nadaje trzeciorzędową (przestrzenną) strukturę bakteryjnemu DNA. Nieprawidłowa budowa DNA jest zabójcza dla bakterii. Niektóre antybiotyki hamują syntezę białek bakteryjnych. Jest to możliwe dzięki odmiennej budowie enzymów i aparatu komórkowego odpowiedzialnego za syntezę białek bakterii w porównaniu z ludźmi. Antybiotyki z grupy ryfampicyn (ryfampicyna i ryfabutyna) działają przeciwbakteryjnie, w tym przeciw prątkom gruźlicy, przez blokowanie enzymu polimerazy RNA zależnej od DNA, który katalizuje syntezę RNA na matrycy DNA. W ten sposób antybiotyki hamują transkrypcję kodu genetycznego i – pośrednio – syntezę niezbędnych białek bakterii. Tetracykliny hamują wiązanie się przenośnikowego RNA (tRNA) z mniejszą (30S) podjednostką rybosomu, przez co blokują syntezę białek koniecznych bakteriom do życia. Antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna i azytromycyna) hamują syntezę białka zależną od RNA w większej (50S) podjednostce rybosomu. Podobnie chloramfenikol zapobiega wiązaniu się przenośnikowego RNA (tRNA) z większą podjednostką rybosomu. Z kolei antybiotyki aminoglikozydowe, na przykład gentamycyna czy amikacyna, łączą się z obiema podjednostkami rybosomu.

Od czego zależy skuteczność leczenia przeciwdrobnoustrojowego?

Skuteczność leczenia zakażenia zależy od tego, czy wiemy jakie drobnoustroje wywołują zakażenie oraz od wrażliwości tych drobnoustrojów na leki. Znajomość czynnika, który wywołał zakażenie i jego lekowrażliwości umożliwia dokładne (celowane) dobranie antybiotyku. Na skuteczność leczenia ma także wpływ lokalizacja zakażenia, od której zależy przenikanie leku do miejsca, gdzie znajdują sie drobnoustroje chorobotwórcze – na przykład w przebiegu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych czy otorbionego ropnia może ono być utrudnione. Na skuteczność leczenia wpływa też zakres działania leku oraz jego wchłanianie i rozprzestrzenianie się w ustroju czyli przenikanie do narządów i tkanek. W zależności od mechanizmu działania antybiotyku podstawowe znaczenie może odgrywać albo czas utrzymywania się co najmniej minimalnego stężenia hamującego, albo uzyskane maksymalne stężenie leku.

Co to jest minimalne stężenie hamujące?

Minimalne stężenie hamujące (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) to najmniejsze stężenie środka bakteriobójczego (antybiotyku lub chemioterapeutyku), przy którym wzrost drobnoustroju ulega zahamowaniu. MIC odnosi się zazwyczaj do bakterii i grzybów. Zwykle MIC wyrażane jest w mg/l. Wartość MIC zależy zarówno od rodzaju drobnoustroju, jak antybiotyku. Przykładowo MIC dla pneumokoków (Streptococcus pneumoniae) wrażliwych na penicylinę wynosi <0,06 mg/l, zaś dla opornych na penicylinę MIC >2 mg/l.

Co to jest minimalne stężenie bakteriobójcze?

Minimalne stężenie bakteriobójcze (ang. minimal bactericidal concentration – MBC) jest to takie najmniejsze stężenie antybiotyku, przy którym ginie 99,9% drobnoustrojów. Zwykle MBC jest wyrażone w mg/l i oznaczone w warunkach in vitro. Wyniki są zwykle zbliżone do MIC.

Na czym polega właściwy dobór antybiotyku?

Dobór antybiotyku opiera się na znajomości najczęstszych czynników sprawczych zakażeń o określonym umiejscowieniu oraz lokalnej sytuacji epidemiologicznej (lokalnej wrażliwości na antybiotyki). Przykładowo, najczęstszymi bakteriami, które wywołują zapalenie gardła i migdałków podniebiennych są paciorkowce ropne (Streptococcus pyogenes). Wiemy, że bakterie te są zawsze wrażliwe na antybiotyki z grupy penicylin – na przykład na fenoksymetylopenicylinę – dlatego te antybiotyki są lekami z wyboru w leczeniu bakteryjnego zapalenia gardła. Z kolei wiedza na temat farmakologii leków umożliwia taki dobór dawki, by zapewnić odpowiednio wysokie stężenie antybiotyku w miejscu zakażenia (biodostępność). Na czas działania oraz biodostępność leków stosowanych w zakażeniach wpływają również takie ich właściwości jak: przenikanie przez bariery (np. barierę krew–mózg) wiązanie się z białkami oraz droga ich wydalania (eliminacji) z ustroju. Przykładowo wydalanie aktywnego antybiotyku z moczem wskazuje, że antybiotyk będzie skuteczny w zakażeniach dróg moczowych, na przykład bakteryjnym zapaleniu pęcherza moczowego. Z kolei w przypadku niewydolności nerek antybiotyki wydalane z moczem mogą się kumulować w organizmie i ich dawkę będzie trzeba zmniejszyć, by uniknąć działania toksycznego. Analogicznie antybiotyki wydalane z żółcią są zwykle skuteczne w ostrym zapaleniu dróg żółciowych.

Na czym polega immunoterapia?

Pojęciem immunoterapia określa się metody zmieniające działanie układu odpornościowego, wykorzystywane w profilaktyce i leczeniu chorób. Celem immunoterapii nie zawsze jest zwiększenie odporności organizmu. Przykładowo, podczas leczenia uczuleń immunoterapię stosuje się by wywołać tolerancję na dany alergen. Podobne zastosowanie znalazła immunoterapia w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych i po przeszczepieniu narządów. W odniesieniu do zakażeń celem immunoterapii jest wyeliminowanie drobnoustroju, który wywołał zakażenie.

Jakie metody wchodzą w zakres immunoterapii?

Immunoterapia jest w szerokim ujęciu zbiorem metod polegających na modyfikacji czynności układu odpornościowego i obejmuje:

• immunosupresję,
• immunorekonstrukcję,
• immunostymulację.

Jakie rodzaje immunoterapii można wykorzystać w leczeniu zakażeń?

W zależności od zakresu i zastosowanej metody, immunoterapia stosowana w zakażeniach możne działać:

• miejscowo (immunoterapia lokalna, dotyczy jednej części ciała),
• ogólnie (immunoterapia ogólnoustrojowa, dotyczy całego ciała; np. zastosowanie interferonu alfa).

Z kolei ze względu na mechanizm działania immunoterapię można podzielić na:

• immunoterapię nieswoistą – czyli stymulowanie układu odpornościowego do ogólnie lepszego działania przez podanie interferonów, białek o właściwościach regulacyjnych, które wpływają na odpowiedź immunologiczną;
• immunoterapię swoistą – stymulowanie układu odpornościowego do odpowiedzi na wybrany antygen; w praktyce polega ona na stosowaniu szczepień ochronnych;
• immunoterapię celowaną – działaniu nakierowanym na konkretny rodzaj komórek, które mają być zwalczane – przykładem immunoterapii celowanej jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych.

Pozostałe metody terapii zakażeń mają znacznie mniejsze znaczenie. Terapia hiperbaryczna czyli terapia tlenem pod zwiększonym ciśnieniem, znalazła zastosowanie w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje beztlenowe (np. leczeniu tężca czy promienicy). Leczenie światłem, czyli fototerapia, ma znaczenie pomocnicze w leczeniu zakażeń skóry.
Hipertermia, czyli terapia ciepłem albo termoterapia, wykorzystuje złą tolerancję podwyższonej temperatury środowiska wewnętrznego przez niektóre drobnoustroje. Dawniej wykorzystywano termoterapię na przykład w leczeniu kiły.
Terapia fagowa jest stosowana w infekcjach bakteryjnych. Polega na zastosowaniu wirusów, które atakują wyłącznie komórki bakteryjne i w ten sposób zwalczają zakażenie bakteryjne.

Wymienione rodzaje terapii stosuje się rzadko i tylko w wybranych rodzajach zakażeń.